Evidências emergentes sugerem que algumas das enzimas metabólicas que catalisam a fosforilação de metabólitos também podem atuar como proteínas quinases para fosforilar vários substratos proteicos, regulando assim o ciclo celular, a apoptose e muitos outros processos celulares. No entanto, pouco se sabe se as enzimas metabólicas podem atuar como proteínas fosfatase desfosforiladas.
Yang Weiwei Research Group of Chinese Centre for Excellence and Innovation in Molecular Cell Sciences, Institute of Biochemistry and Cell Biology), Li Guohui Research Group of Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Professor Wang Xiongjun da Universidade de Guangzhou e Professor Li Quanlin do Hospital Zhongshan da Universidade de Fudan publicado em conjunto no jornal Cell Research: Fructose-1, e 6-bisfosfatase 1 desfosforila IκB e suprime o papel de pesquisa da tumorigênese colorretal.
Este estudo revelou que a principal enzima metabólica gliconeogênica, frutose 1,6-difosfatase 1 (FBP 1), pode funcionar como uma proteína fosfatase e definiu o papel chave da FBP 1-desfosforilação mediada de I κ B na carcinogênese colorretal.
Neste estudo, a equipe de pesquisa realizou uma triagem de alto rendimento de fosfatases metabólicas por meio de simulações de ancoragem molecular e dinâmica molecular (MD) e descobriu que a FBP 1, uma enzima metabólica chave na via gliconeogênica, poderia ser usada como uma proteína fosfatase. FBP 1 é responsável por catalisar a hidrólise da frutose 1,6-difosfato (F-1,6-BP) em frutose 6-fosfato (F-6-P) .
A equipe de pesquisa identificou ainda I κ B como um substrato proteico para a desfosforilação de FBP 1 por análise fosfoproteômica. Mecanicamente, sob a estimulação de fatores inflamatórios como o TNF, a asparagina 213 (N213) do FBP 1 interage diretamente com o I κ B e desfosforila a serina 32/36 do I κ B (S32/36), inibindo assim a ativação do NF- κ B sinalização. As simulações de MD mostram que o mecanismo catalítico da desfosforilação I κ B mediada por FBP 1-é semelhante à desfosforilação F-1,6-BP, exceto que a desfosforilação I κ B tem uma barreira de energia mais alta.
Funcionalmente, a inativação dependente de FBP 1-de NF-κ B inibe a tumorigênese colorretal aumentando a sensibilidade das células tumorais a estímulos inflamatórios e impedindo a mobilização de células supressoras derivadas da medula óssea (MDSCs). Além disso, a expressão de FBP 1 em tecidos tumorais de pacientes com câncer colorretal foi correlacionada com a ativação de NF-κ B, sobrevivência de células tumorais e infiltração de MDSCs.
Este trabalho revela que a enzima metabólica FBP 1 exerce uma nova função de proteína fosfatase, identifica I κ B como um substrato proteico para a desfosforilação de FBP 1 e estabelece o papel crítico e o mecanismo da desfosforilação mediada por FBP 1- de I κ B na tumorigênese colorretal.
O Prof. Yang Weiwei do Centro de Excelência em Células Moleculares da Academia Chinesa de Ciências, o Prof. Li Guohui do Instituto de Física Química de Dalian, o Professor Wang Xiongjun Wang da Universidade de Guangzhou e o Professor Li Quanlin do Hospital Zhongshan afiliado à Universidade Fudan são os co-correspondentes autores do artigo. Dr. Zhu Wencheng do Centro de Excelência para Células Moleculares, Dr. Chu Huiying, pesquisador associado do Dalian Institute of Chemical Physics, Prof. Yu Hua, da Universidade de Guangzhou, são os primeiros autores deste artigo. O trabalho de pesquisa foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, pelo Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Chave e pelo Programa de Pesquisa Básica da Juventude da Academia Chinesa de Ciências. Este trabalho de pesquisa foi apoiado pela plataforma de tecnologia de biologia celular do Centro de Excelência Molecular, plataforma de tecnologia de biologia molecular e plataforma de tecnologia de experimentos com animais.
