Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade de Illinois e Roche Switzerland relatam que encontraram uma maneira de medicamentos antimicrobianos penetrarem na membrana externa virtualmente impenetrável de Pseudomonas aeruginosa. Ao bombardear Pseudomonas aeruginosa com centenas de compostos e usar aprendizado de máquina para determinar as propriedades físicas e químicas dessas moléculas à medida que se acumulam em seu corpo, eles descobriram como penetrar na membrana externa dessa bactéria. Eles usaram essas informações para converter medicamentos antimicrobianos que eram anteriormente inativos contra Pseudomonas aeruginosa em medicamentos que são ativos contra ela. As descobertas foram publicadas on-line em 22 de novembro de 2023 no periódico Nature sob o título "Porin-independent accumulation in Pseudomonas enable antibiotic discovery".
Paul Hergenrother, autor correspondente do artigo e professor de química na Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, disse: "Pseudomonas continua sendo a infecção bacteriana Gram-negativa mais difícil de tratar, e o tratamento de infecções Gram-negativas em geral é muito desafiador. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA não aprova um novo medicamento antibiótico para bactérias Gram-negativas há mais de 50 anos."
Bactérias gram-negativas e gram-positivas têm composições de parede celular diferentes. Emily Geddes, da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, primeira autora do artigo, disse que a Pseudomonas aeruginosa tem uma membrana externa bem compactada que é carregada negativamente. "Isso dificulta a passagem de outras moléculas por difusão passiva."
Pseudomonas aeruginosa também tem outras defesas, diz Geddes, incluindo porinas altamente especializadas que permitem que ela traga nutrientes específicos enquanto mantém outros fora; e bombas de efluxo, que expelem compostos indesejados do corpo. Pseudomonas aeruginosa tem 12 bombas de efluxo, diz Geddes. "Isso realmente confere uma diversidade de mecanismos de resistência que algumas outras espécies bacterianas não têm." Nosso objetivo, ela diz, "é basicamente testar uma série de compostos para ver que tipos de moléculas entram nessa célula bacteriana e permanecem dentro da célula, e esperançosamente aprender alguns princípios de design com isso."
Hergenrother disse que as primeiras pesquisas sobre Pseudomonas aeruginosa se concentraram em antibióticos, testando quais poderiam matar ou enfraquecer a bactéria.
Ele diz: "Nós adotamos uma abordagem diferente - testando uma gama de compostos não antibióticos e rastreando quais se acumulavam no corpo. Então, usamos aprendizado de máquina para entender as características químicas comuns desses acúmulos."
Essa abordagem descobriu, entre outras características, que compostos com superfícies carregadas positivamente e compostos com uma área de superfície maior de doadores de ligações de hidrogênio tinham maior probabilidade de se acumular em P. aeruginosa, disse Geddes, e que esses compostos "podem formar uma lacuna na membrana externa da bactéria, desestabilizando-a e deixando outras substâncias passarem".
Imagem da Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Uma vez que souberam quais características um composto deve ter para penetrar Pseudomonas aeruginosa, esses autores escolheram testar essas regras adaptando um medicamento antibiótico existente, ácido fusídico (FA), no qual o ácido fusídico é usado para tratar infecções bacterianas gram-positivas, mas não tem atividade contra bactérias gram-negativas. Eles modificaram o medicamento construindo uma forma derivada dele, chamada de medicamento precursor de FA (pró-fármaco de FA), que incorpora as características encontradas no exercício de aprendizado de máquina.
Geddes disse que o experimento foi bem-sucedido. Ela disse: "À medida que a carga positiva aumentou e a área de superfície do doador de ligação de hidrogênio aumentou, vimos um aumento correspondente no acúmulo do pró-fármaco FA em Pseudomonas aeruginosa. Com essas mudanças, encontramos um aumento de 64-vezes na atividade."
Hergenrother disse: "FA sozinho não teve atividade contra Pseudomonas aeruginosa. Portanto, ser capaz de construir esse medicamento precursor de FA é uma forte demonstração dessas regras."
Geddes diz que esse medicamento precursor de FA por si só provavelmente não seria um candidato para uso contra infecções por Pseudomonas. No entanto, os princípios aprendidos neste novo estudo ajudarão a projetar novos compostos para combater essas perigosas infecções resistentes a medicamentos.
