Recentemente, pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Utrecht publicaram um artigo de pesquisa na Nature Nature Cardiovascular Research intitulado: Eficácia terapêutica da restauração de PKP2 mediada por AAV na cardiomiopatia arritmogênica.
O estudo, usando terapia genética PKP2 administrada por vírus adeno-associado (AAV), estabelece as bases para a terapia genética para cardiomiopatia arritmogênica (ACM), uma doença cardíaca hereditária, que será testada em vários ensaios clínicos nos EUA em 2024.
As cardiomiopatias arritmogênicas (ACM) geralmente são causadas por mutações em genes relacionados ao desmossomo, que são responsáveis por conectar cardiomiócitos vizinhos; elas não apenas fornecem conectividade estrutural, mas também garantem que os cardiomiócitos se contraiam em sincronia, permitindo que o coração bombeie de maneira coordenada.
A forma mais comum de cardiomiopatia arritmogênica (ACM) é uma mutação no gene PKP2, que codifica a proteína plakofilina-2, um componente importante dos grãos de ponte. Pacientes com mutações neste gene geralmente têm baixos níveis de proteína plakofilina-2 em seus cardiomiócitos, o que leva a conexões enfraquecidas entre os cardiomiócitos, dificultando que trabalhem em sincronia e levando ao desenvolvimento de arritmias.
Portanto, a equipe de pesquisa considerou desenvolver terapias genéticas visando mutações no gene PKP2 para tratar a cardiomiopatia arritmogênica (ACM) em sua raiz. A introdução do gene PKP2 correto em cardiomiócitos afetados tem o potencial de restaurar a proteína plakofilina-2 a níveis normais, aumentando assim os grânulos de ponte e reduzindo as arritmias nesses pacientes.
Usando vários modelos laboratoriais de cardiomiopatia arritmogênica (ACM), a equipe demonstrou que a administração do gene PKP2 correto aos cardiomiócitos humanos derivados de células-tronco restaurou os níveis de placofilina-2 e também melhorou sua transdução de sódio, o que é importante para a contratilidade dos cardiomiócitos.
Em seguida, a equipe confirmou o efeito melhorado da terapia na contratilidade miocárdica em cardiomiócitos humanos projetados cultivados em laboratório. Finalmente, a equipe validou ainda mais os efeitos da terapia genética PKP2 em um modelo murino de cardiomiopatia arritmogênica (ACM), que melhorou com sucesso a recuperação de partículas de ponte e a função cardíaca no modelo murino.
Após progressos encorajadores em estudos pré-clínicos, o próximo passo é investigar o potencial terapêutico clínico dessa abordagem de terapia genética em pacientes com cardiomiopatia arritmogênica (CMA) portadores de mutações no gene PKP2.
Eirini Kyriakopoulou, primeira autora do artigo, disse que três empresas nos Estados Unidos anunciaram que começarão os ensaios clínicos no ano que vem para testar a eficácia dessa terapia genética em pacientes. Uma vez que a cardiomiopatia arritmogênica (ACM) tenha progredido a um ponto em que parte do músculo cardíaco tenha sido substituída por tecido adiposo, é incerto se a abordagem pode reverter o dano ao músculo cardíaco que já está lá. No entanto, pode ser suficiente para prevenir a progressão precoce da doença para um estágio mais grave.
Embora os resultados dos ensaios pré-clínicos e dos próximos ensaios clínicos sejam muito promissores para a cardiomiopatia arritmogênica (ACM), a verdadeira comercialização da terapia pode estar a anos de distância. Além de confirmar sua eficácia em pacientes humanos, quaisquer preocupações de segurança devem ser abordadas e eliminadas antes da aplicação clínica.
