Uma triagem genética de todo o genoma descobre determinantes da pigmentação humana", publicado online na Science pela equipe de Joanna Wysocka na Universidade de Stanford. O estudo utiliza as propriedades de dispersão de luz da melanina para realizar uma triagem de todo o genoma para reguladores da formação de melanina. O estudo identificou 169 genes funcionalmente diversos agrupados em torno da biogênese do melanossomo, transporte endossomal e regulação genética, 135 dos quais estavam associados à pigmentação, que era anteriormente desconhecida.
Este estudo revela ainda a função do KLF6 como um fator de transcrição que regula a maturação e pigmentação do melanossomo in vivo, bem como a função da proteína de transporte endosomal COMMD3 na regulação do pH do melanossomo. Este estudo revela um grande número de genes promotores de melanina com amplas implicações para a variação humana, biologia celular e medicina.
A cor da pele e do cabelo são características derivadas geneticamente que são altamente variáveis entre e dentro das populações e são determinadas pela quantidade, tipo e distribuição de melanina. O desenvolvimento do melanócito se origina de células da crista neural embrionária localizadas na epiderme e sintetiza melanina em organelas subcelulares associadas ao lisossomo chamadas melanossomas. Durante a síntese de melanina, os melanossomas passam por estágios típicos de maturação, onde os melanossomas do estágio I contêm vesículas intraluminais, os melanossomas do estágio II depositam protofibrilas PMEL nas quais ocorre a melanogênese, e os melanossomas do estágio III e estágio IV representam melanossomas parcial e totalmente melanizados, respectivamente. Os melanossomas maduros são transportados extracelularmente para as células formadoras de queratina epidérmica circundantes, levando à hiperpigmentação da pele e do cabelo.
Os principais insights sobre a pigmentação humana vieram da localização de genes associados a distúrbios de sub e superpigmentação, bem como genes candidatos e estudos de associação em todo o genoma (GWASs) de variantes de cor de pele e cabelo de faixa normal humana. Além disso, estudos de organismos modelo, particularmente a cor do pelo de camundongos, revelaram genes e vias associadas à hiperpigmentação, muitos dos quais se concentram na via de síntese de melanina. No entanto, os GWASs estimam a contribuição cumulativa das principais variantes genéticas da cor da pele encontradas em uma determinada população e podem explicar apenas uma fração relativamente pequena da variação da cor da pele nas populações analisadas (23 - 35%). Da mesma forma, usando uma abordagem baseada em estatísticas resumidas de GWAS, os autores estimaram que apenas 15,2% da variação da cor da pele em indivíduos britânicos brancos do UK Biobank (UKBB) poderia ser explicada pelo conjunto de regiões genômicas correspondentes a GWAS de cor de pele significativos em todo o genoma nesta população. Tomadas em conjunto, essas observações sugerem que, embora os principais loci que controlam a pigmentação humana tenham sido identificados, outros loci contribuintes ainda precisam ser descobertos.
Triagem genética identifica locus até então não identificado para formação de melanina em humanos (imagem da Science)
A melanina é um biopolímero heterogêneo e estruturalmente ambíguo que consiste em duas formas, a melanina verdadeira preta ou marrom e a melanina fenomenal vermelha ou amarela. A quantidade e o tipo de melanina produzida determinam suas propriedades físico-químicas, como um alto índice de refração, que formam a base das propriedades características de absorção e dispersão de luz da melanina. Acredita-se que essas sejam essenciais para proteger a pele dos danos associados à exposição ao sol.
Este estudo demonstra que a concentração de melanina celular de fato determina as propriedades de dispersão de luz das células pigmentares. Explorando esse recurso e usando SSCs como um proxy para os níveis de melanina, uma triagem genética baseada em CRISPR-Cas9-foi realizada para identificar reguladores da pigmentação humana, levando à identificação de 169 genes candidatos com funções pré-melanogênicas. O estudo validou um subconjunto dos resultados da triagem, confirmando sua regulação positiva transcricional em melanócitos primários de indivíduos de pele escura e seu envolvimento em diferentes estágios da biogênese do melanossomo. Além disso, por meio de estudos funcionais subsequentes, este estudo identificou um papel para o fator de transcrição KLF6 na maturação e pigmentação do melanossomo in vivo, bem como um papel para a proteína de transporte endossomal COMMD3 na regulação do pH do melanossomo. Portanto, este estudo fornecerá um rico recurso para pesquisas futuras sobre a arquitetura genética da diversidade da cor da pele humana.
