Recentemente, Arvinas e Pfizer anunciaram que submeteram um pedido de novo medicamento (NDA) ao FDA dos EUA para Vepdegestrant, destinado ao tratamento de pacientes com câncer de mama ER+/HER2- avançado ou metastático com mutação ESR1. Isto marca o primeiro medicamento PROTAC do mundo a ser submetido para aprovação de mercado.
PROTAC (Proteolysis{0}}Targeting Chimera), como uma nova geração de degradadores de proteínas direcionados, redefine os limites do design de medicamentos com sua sofisticada estrutura de "sanduíche molecular". Uma molécula PROTAC usa um ligante para conectar uma extremidade que se liga à proteína alvo e a outra extremidade que recruta uma ubiquitina ligase E3. Este processo marca a proteína alvo com ubiquitina, sequestrando habilmente o sistema de ubiquitina-proteassoma para degradar a proteína alvo.
Graças ao seu mecanismo de ação único, o PROTAC tornou-se uma área de pesquisa importante no desenvolvimento de medicamentos inovadores. Ela atraiu uma atenção significativa da indústria, especialmente por ter como alvo proteínas "indruggáveis", e é considerada uma das novas tecnologias mais promissoras para romper os atuais gargalos no desenvolvimento de medicamentos de pequenas-moléculas.
Figura 1. Mecanismo de ubiquitinação mediada por PROTAC-e degradação proteasomal de proteínas alvo
Evolução Histórica:
Da exploração laboratorial às descobertas clínicas
Desde que a equipe de Crews sintetizou o primeiro PROTAC de degradação-de MetAP2 em 2001, o campo passou por uma mudança de paradigma da "era baseada em peptídeos" para a "revolução de todas-pequenas-moléculas". Os primeiros PROTACs-baseados em peptídeos, embora oferecessem vantagens de direcionamento, enfrentaram desafios como grande tamanho molecular, instabilidade da ligação peptídica e dificuldades na síntese e purificação. Posteriormente, os pesquisadores adotaram um projeto PROTAC de moléculas-pequenas-. Todos esses-PROTACs de moléculas pequenas usam ligantes de moléculas pequenas para recrutar a proteína alvo e a ubiquitina ligase E3, permitindo a rápida degradação da proteína direcionada e, ao mesmo tempo, oferecendo maior estabilidade, permeabilidade celular e viabilidade sintética.
Em 2019, a ARVINAS, empresa fundada por Crews, iniciou o primeiro ensaio clínico mundial para um receptor de andrógeno PROTAC projetado para tratar o câncer de próstata, marcando o início da era da tradução clínica.
Hoje, a submissão do Vepdegestrant para aprovação no mercado representa um marco importante na jornada da tecnologia de degradação de proteínas direcionada, desde a validação do conceito até a aplicação clínica.
De acordo com dados do Yaozh.com, até o momento, além do Vepdegestrant, mais de 270 novos medicamentos baseados em PROTAC-estão em fase de pesquisa e desenvolvimento global, com 33 já em fase clínica, destacando o crescimento vigoroso deste campo.
Figura 2 Progresso global de P&D da PROTAC Therapeutics
Enigmas metabólicos: os desafios ocultos no desenvolvimento do PROTAC
Embora os PROTACs ofereçam inúmeras vantagens em termos de propriedades-similares a medicamentos, seu novo mecanismo de ação apresenta riscos únicos ao aplicar estratégias convencionais de desenvolvimento pré-clínico de pequenas{{1}moléculas. Em 2023, o Grupo de Trabalho sobre Degradação de Proteínas Direcionadas do Consórcio Internacional para Inovação e Qualidade no Desenvolvimento Farmacêutico (IQ) conduziu uma pesquisa envolvendo 18 empresas envolvidas no desenvolvimento de degradadores de proteínas direcionados. O estudo teve como objetivo identificar os desafios de P&D mais críticos reconhecidos durante a fase de desenvolvimento pré-clínico (Figura 3).
Figura 3 Distribuição Global dos Principais Desafios em P&D PROTAC
A maioria das empresas considera as propriedades físico-químicas um importante foco de pesquisa e todas realizaram estudos de avaliação nesta área. As demais questões estão todas relacionadas aos estudos de segurança dos PROTACs. Setenta-cinco por cento das empresas acreditam que a pesquisa sobre a-toxicidade fora do alvo dos PROTACs e seus metabólitos é muito importante; no entanto, 30% das empresas ainda não realizaram estudos de avaliação, possivelmente devido à falta de métodos de avaliação eficazes. Semelhante aos efeitos teratogênicos da talidomida nos fetos, os-efeitos fora do alvo não são facilmente detectados ou rastreados em estudos de toxicidade não-clínica.
O estudo das características metabólicas e metabólitos do PROTAC é mais complexo do que o de pequenas moléculas. Fatores como o tipo de ligase E3 na estrutura do PROTAC, a estabilidade do ligante POI, o comprimento do ligante, os locais de conexão e variações na rigidez/flexibilidade influenciam o metabolismo do PROTAC. Portanto, ao estudar as características metabólicas e metabólitos das moléculas PROTAC, não pode ser simplesmente baseado na soma das características metabólicas de suas partes ligantes individuais.
Decodificação metabólica: da exploração experimental à previsão inteligente
Um estudo pioneiro da equipe de Goracci em 2020 noRevista de Química Medicinalrevelou o complexo cenário do metabolismo PROTAC: fatores como configuração do ligante, estabilidade do ligante e rigidez espacial juntos formam uma intrincada rede metabólica.
O estudo mostrou que encurtar o comprimento do ligante ou introduzir unidades estruturais rígidas (como grupos bifenil) pode melhorar significativamente a estabilidade metabólica. Esta descoberta é altamente consistente com as deduções algorítmicas da plataforma de predição de drogabilidade optADMET (Figura 4). Esta plataforma utiliza modelos de aprendizagem profunda para prever parâmetros-chave como estabilidade metabólica, metabólitos e suas proporções.
Figura 4. Predição de estabilidade metabólica para otimização estrutural de linker pela plataforma optADMET
Como uma nova classe de moléculas compostas, os produtos metabólicos das moléculas PROTAC diferem significativamente daqueles dos seus componentes individuais. Tomando como exemplo o metabolismo da molécula mostrada na Figura 5 abaixo, estudos da literatura indicam que os produtos metabólicos dos PROTACs estão concentrados principalmente no ligante. Nossas previsões usando a plataforma de predição de drogabilidade optADMET são amplamente consistentes com os achados da literatura, e os resultados são mostrados na Figura 6.
Figura 5. Diagrama esquemático da estrutura molecular alvo do PROTAC.
Figura 6. Resultados de previsão da plataforma de previsão de drogabilidade optADMET.
