Visando as propriedades "viciadas em glutamina" das células cancerígenas no metabolismo energético, uma droga com uma estrutura altamente semelhante à glutamina pode bloquear seletivamente várias reações envolvidas na glutamina, "matando" as células tumorais. Nos primeiros estudos clínicos, o DON mostrou boa eficácia, mas o estudo foi interrompido devido à sua alta toxicidade para o tecido gastrointestinal. Agora, pesquisadores da Universidade Johns Hopkins projetaram um precursor de droga para DON que funciona apenas em células cancerígenas e é inativado em tecidos saudáveis.
O velho ditado "uma droga é três partes de veneno" explica dialeticamente a complexa relação entre a eficácia e os efeitos colaterais de uma droga. Quanto aos medicamentos em geral, após entrar no corpo humano, geralmente apenas uma pequena parte da ação no local da lesão, o que não apenas limita a eficácia dos medicamentos, mas também provoca os efeitos colaterais tóxicos dos medicamentos. No processo de desenvolvimento de medicamentos, se a incidência de reações adversas não pode ser limitada, isso significa o fracasso dos testes de medicamentos.
Especialmente no campo das drogas anticancerígenas, a esperança é que as drogas matem as células cancerígenas com precisão suficiente para não causar danos às células normais e saudáveis. Em 1913, o cientista alemão vencedor do Prêmio Nobel Paul Ehrlich propôs um conceito de "bala mágica" que previa a entrega seletiva de drogas citotóxicas aos locais do tumor. Em 1958, Adrien Albert, uma autoridade no desenvolvimento da química farmacêutica na Austrália, propôs o conceito de "Prodrug", que é outra forma de resolver o problema. Ou seja, as drogas precursoras com atividade nula ou muito baixa são metabolizadas no organismo e depois transformadas em drogas ativas, de modo a melhorar a velocidade e o grau de absorção das drogas na circulação humana. Melhore o direcionamento, reduza a toxicidade e os efeitos colaterais.
Em 2000, o cientista americano do câncer Professor Robert A. Weinberg e o biólogo americano Professor Douglas Hanahan publicaram a primeira edição de "Hallmarks of Cancer" em Cell, que descreve as características das células tumorais e foi citado quase 40.000 vezes. É a bíblia da oncologia. No artigo, eles identificaram seis características adquiridas:
■ Autossuficiência em sinais de crescimento
■ Insensibilidade aos sinais anticrescimento
■ Fugindo da apoptose
■ Potencial replicativo ilimitado
■ Angiogênese sustentada
■ Invasão tecidual e metástase.
Em 2011, eles publicaram a segunda edição de "Hallmarks of cancer: The next generation" na Cell, que mais uma vez se tornou um clássico na área de câncer e foi citado mais de 63,000 vezes. Com base na primeira versão das assinaturas de câncer, eles adicionaram quatro novos recursos:
Evitando a destruição imunológica ■ Evitando a destruição imunológica
■ Inflamação de promoção de tumor, inflamação e inflamação
■ Sobre Desregular a Energética Celular
■ Instabilidade e mutação do genoma
Cada uma das 10 características de um tumor que são diferentes das células normais pode ser alvo de tratamento.
Em janeiro deste ano, Douglas Hanahan publicou a terceira edição de Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, com quatro novidades:
Desbloqueando a plasticidade fenotípica ■ desbloqueando a plasticidade fenotípica
■ Reprogramação epigenética não mutacional
■ Microbiomas polimórficos
■ Células Senescentes
Entre essas características das células tumorais, a atividade metabólica das células cancerígenas que é diferente das células normais é chamada de "efeito Warburg". O suprimento de energia adota a via da glicólise que as células normais usam apenas na ausência de oxigênio para "fermentar" a glicose em ácido lático.
A fim de manter a função mitocondrial normal, as células cancerígenas dependem de outros nutrientes para atender o ciclo do ácido tricarboxílico por meio de um processo de preenchimento para sintetizar lipídios, proteínas e ácidos nucleicos necessários para o crescimento do tumor. A glutamina é o aminoácido livre mais abundante no plasma e se torna a principal fonte de energia para as células cancerígenas em proliferação. Esse fenômeno também é conhecido como "vício em glutamina" das células cancerígenas. Há também evidências de que o metabolismo da glutamina desempenha um papel importante na invasão de células tumorais.
Em resposta a esse fenômeno, os cientistas começaram a se perguntar se cortar a fonte de glutamina nos tumores poderia ter um efeito anticancerígeno. Ainda mais emocionante é o fato de que a dependência de glutamina está presente em muitos tipos de tumores, o que significa que o desenvolvimento de drogas direcionadas a esse mecanismo tem o potencial de se tornar uma droga anticancerígena de amplo espectro.
DON é um análogo de glutamina isolado de Streptomyces, que pode inibir várias enzimas que utilizam glutamina em células cancerígenas, fazendo com que as células cancerosas "morram de fome", enquanto aumenta a citotoxicidade das células T no microambiente tumoral. Demonstrou-se que o DON tem propriedades anticancerígenas em camundongos e humanos, mas, infelizmente, certas células saudáveis que se renovam rapidamente, como as que revestem o intestino, também dependem da glutamina. Como resultado, o DON apresentou toxicidade mesmo em tecidos gastrointestinais saudáveis, causando reações adversas como mucosite, diarreia e sangramento gástrico, sendo eventualmente abandonado para desenvolvimento clínico.
Assim, os pesquisadores da Johns Hopkins decidiram modificar quimicamente o DON, acrescentando "grupos precursores" para desativá-lo e transformá-lo em uma droga precursora direcionada ao tumor, DRP-104. Esses grupos precursores podem ser cortados por enzimas que são abundantes em tumores, mas não no intestino. A droga seria então mais capaz de atingir as células cancerígenas sem prejudicar o tecido saudável. Os resultados foram publicados na Science Advances em 16 de novembro de 2022 sob o título "Descoberta do DRP-104, um pró-fármaco inibidor metabólico direcionado ao tumor" [4].
Em camundongos, os pesquisadores descobriram que a dose ativa de DON versus DRP-104 era 11 vezes a dose gastrointestinal e 6 vezes a dose plasmática, resultando na regressão do tumor sem efeitos colaterais gastrointestinais. Além disso, os pesquisadores descobriram que o DRP-104 aumentou a eficácia da imunoterapia anti-PD-1 de uma forma que dependia de células T CD8 mais. Além disso, os camundongos curados pela monoterapia DRP-104 foram capazes de evitar um novo ataque do tumor, sugerindo que o método poderia construir memória imunológica. O DRP-104 também foi melhor direcionado para tumores do que o JHU-083, outro precursor do DON desenvolvido pela mesma equipe.
A autora do estudo, Dra. Barbara Slusher, diretora do Programa de Descoberta de Drogas da Universidade Johns Hopkins, disse que há esperança de que projetos similares de drogas precursoras possam ser aplicados a outras drogas que falharam em ensaios clínicos devido a problemas de toxicidade. Enquanto isso, o DRP-104 entrou em ensaios clínicos de fase I/II nos Estados Unidos com base em seu excelente desempenho em ensaios pré-clínicos e espera-se que seja usado como agente único ou em combinação com imunoterapia para o tratamento de doenças sólidas avançadas tumores.
