Em cada uma das 50 famílias da Holanda, Reino Unido, EUA e China, havia uma criança paralisada por uma mutação no gene Cntnap1 (Proteína 1 Associada à Contactina). Essas crianças não conseguem se mover. Suas famílias as alimentam, trocam suas fraldas e têm alguém as monitorando 24 horas por dia. Mutações humanas CNTNAP1 estão associadas à neuropatia mielinizante tipo 3 (neuropatia hipomielinizante-3), que causa déficits neurológicos graves.
Em um novo estudo, Manzoor Bhat, MD, PhD, do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio, e sua equipe fizeram descobertas que prometem uma terapia genética para essas crianças gravemente afetadas. As descobertas foram publicadas on-line em 19 de outubro de 2023, na Cell Reports sob o título "Modelos de camundongos de neuropatia hipomielinizante congênita associada a CNTNAP humana e restauração genética de distúrbios neurológicos murinos". restauração genética de déficits neurológicos murinos".
Bhat disse: "Obtivemos informações genéticas dessas famílias e construímos modelos de camundongos transgênicos que recapitulam mutações e doenças humanas. Nossos camundongos exibem os mesmos fenótipos ou fraquezas que essas crianças." Bhat é um líder em pesquisa de biologia neuronal-glial, e seu laboratório descobriu o gene Cntnap1 do camundongo em 2001.
Um método de resgate
Um animal transgênico é aquele em que um gene estranho foi introduzido no genoma. Os camundongos transgênicos desenvolvidos no laboratório de Bhat têm uma cópia normal do gene Cntnap1 e uma cópia mutante refletindo a mutação observada nessas crianças. diz Bhat, "Podemos controlar quando o gene normal é ativado. Acontece que podemos usar o gene normal para resgatar esses camundongos de seus déficits neurológicos."
Em uma série de experimentos, esses autores ativaram o gene Cntnap1 normal no nascimento, cinco dias após o nascimento, duas semanas após o nascimento, um mês após o nascimento e três meses após o nascimento nos camundongos. Quanto mais cedo eles ativaram o gene Cntnap1 normal, mais rápido esses camundongos melhoraram e mais completo foi o resgate.
Quanto mais esperávamos, pior ficavam esses camundongos", disse Bhat. Isso ocorre porque o gene Cntnap1 produz uma proteína que impulsiona a condução dos impulsos nervosos. Se esperarmos um ou dois meses, a função nervosa já estará fraca, os músculos ficarão fracos e os camundongos não conseguirão manter a coordenação motora."
Imagem de Cell Reports, 2023, doi:10.1016/j.celrep.2023.113274.
Esses camundongos foram colocados em uma viga para medir seu movimento. Depois que a cópia normal do gene Cntnap1 foi ligada, com o tempo eles começaram a passar a viga com facilidade. Isso ocorre porque o gene Cntnap1 normal produz proteínas que melhoram a sinalização nervosa.
O caminho para a terapia genética
A próxima fase desta nova pesquisa é injetar camundongos mutantes Cntnap1 com um vírus que produz a proteína Cntnap1. Se os estudos pré-clínicos mostrarem resultados promissores, o próximo passo seria a terapia genética em crianças.
O modelo de camundongo que construímos é o primeiro modelo de camundongo da doença e o primeiro resgate da doença", diz Bhat. Agora estamos nos preparando para a futura terapia genética."
