Tecnologia bioquímica Co. de Hangzhou Jeci, Ltd.é uma empresa física e química baseada principalmente na indústria farmacêutica e química. A empresa está estabelecida há muito tempo. Ele está localizado no distrito de Shangcheng, um tesouro de feng shui em Hangzhou, província de Zhejiang. É lindo e rico, com pessoas excepcionais, transporte conveniente e desenvolvimento econômico.
As várias qualificações e certificados químicos da nossa empresa estão completos, há uma variedade de intermediários farmacêuticos e precursores químicos, e a maioria das qualificações comerciais de mercadorias perigosas comuns, e possuem qualificações completas de importação e exportação, os produtos da empresa são vendidos em todo o mundo, e atuando para a importação e exportação de vários produtos, como produtos químicos perigosos.
A empresa atua principalmente no atacado, varejo, produtos biológicos, intermediários farmacêuticos, equipamentos médicos de primeira-classe, produtos petrolíferos, produtos de borracha, produtos plásticos, reagentes biológicos, reagentes e consumíveis para testes bioquímicos, reagentes químicos; operações farmacêuticas (operando com licenças válidas) Importação e exportação de bens e tecnologia (exceto projetos proibidos por leis e regulamentos administrativos nacionais, e leis e regulamentos administrativos estipulam que projetos que restringem operações só podem ser operados após a obtenção de uma licença). (Projetos sujeitos a aprovação nos termos da lei poderão ser operados após aprovação dos departamentos competentes)
As várias qualificações e certificados químicos da nossa empresa estão completos, há uma variedade de intermediários farmacêuticos e precursores químicos, e a maioria das qualificações comerciais de mercadorias perigosas comuns, e possuem qualificações completas de importação e exportação, os produtos da empresa são vendidos em todo o mundo, e atuando para a importação e exportação de vários produtos, como produtos químicos perigosos.
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Na China, temos uma forte equipe colaborativa de P&D, trabalhando em profundidade com institutos de pesquisa de novos medicamentos e diversas fábricas de processamento personalizado. Temos canais de vendas nacionais muito bons e relacionamentos de longo-prazo com empresas nacionais, incluindo aplicações de produtos, transferência de tecnologia, fornecimento de produtos, processamento personalizado e agentes exclusivos para vários produtos em diversas regiões. Além disso, também fornecemos serviços de consultoria de certificação de sistemas de gestão de qualidade de fábrica.
Internacionalmente, temos relações comerciais de longo-prazo com a Índia, Sudeste Asiático, Coreia do Sul, Japão e outros mercados, e fornecemos produtos em todo o processo de mercado e serviços de vendas. Ao mesmo tempo, também fornecemos serviços de registro de produtos, consultoria e expansão de canais de vendas para empresas estrangeiras no mercado chinês.
Os flavonóides são há muito tempo uma fonte popular para pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos. Mas quantos compostos flavonóides foram realmente transformados em medicamentos aprovados?
Uma equipe da disciplina de Medicina Tradicional Chinesa Marinha da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Shandong, em colaboração com o grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Zhang Peicheng do Instituto de Matéria Médica, da Academia Chinesa de Ciências Médicas, e do provedor de serviços farmacêuticos de big data YAOZHI.com, conduziu um estudo sistemático de mineração e integração de dados. Pela primeira vez, analisaram exaustivamente o progresso global no desenvolvimento de medicamentos flavonóides. O estudo, intitulado"Desenvolvimento clínico e análise informática de medicamentos flavonóides naturais e semissintéticos: uma revisão crítica", foi publicado na revistaJornal de Pesquisa Avançada.
Vale ressaltar que, até o momento da coleta de dados, o artigo havia sido citado 35 vezes e foi selecionado como um novo artigo ESI (Essential Science Indicators) entre os 1% mais citados em todo o mundo. A seguir é apresentada uma introdução parcial ao conteúdo do estudo; o texto completo pode ser acessado clicando em “Ler o artigo original” ao final do texto.
Os flavonóides são uma classe de metabólitos secundários vegetais de ocorrência natural com importantes atividades biológicas, amplamente distribuídos no reino vegetal. O termo "flavonóide" foi proposto pela primeira vez em 1947, inicialmente referindo-se principalmente aos flavonóides e seus análogos estruturais com uma unidade C6-C3 (ou seja, o esqueleto 2-fenilcromona).
Desde 1952, a definição foi expandida para incluir todos os compostos com um esqueleto básico "C6-C3-C6", composto por dois anéis de benzeno (anel A e anel B) conectados por um heterociclo contendo oxigênio - (geralmente um anel de pirano, ou seja, o anel C), totalizando 15 átomos de carbono.
Com base nas diferenças no nível de oxidação e estado de saturação do anel C, bem como na posição da ligação do anel B ao anel C, os flavonóides podem ser classificados em 14 tipos estruturais básicos: flavonas, flavonóis, diidroflavonas, diidroflavonóis, isoflavonas, rotenóides, pterocarpanos, antocianidinas, flavonóides, chalconas, diidrocalconas, auronas, homoisoflavonóides e xantonas (Figura 1).
Devido às suas diversas estruturas químicas e atividades farmacológicas significativas (por exemplo, antioxidante, anti{2}}inflamatório, proteção cardiovascular), os flavonóides têm sido há muito tempo uma importante fonte natural para a descoberta-de medicamentos em estágio inicial. Até à data, o número total de compostos flavonóides identificados e relatados excede dez mil, e um número considerável de novas estruturas continua a ser descoberto e relatado a cada ano.
Figura 1 Os 14 tipos de esqueleto básico de compostos flavonóides naturais
Apesar do grande número de revisões de alta{0}}qualidade publicadas nas últimas três décadas (1986-2022) descrevendo sistematicamente os potenciais efeitos terapêuticos e mecanismos das moléculas de flavonóides em várias doenças humanas, continua a faltar uma imagem clara sobre exatamente quantos derivados de flavonóides progrediram com sucesso para o status de candidato a medicamento e entraram em aplicação clínica em todo o mundo.
Os métodos de pesquisa específicos deste estudo são os seguintes: Primeiro, os autores utilizaram a função "desenho e recuperação de estrutura química" do banco de dados PubChem, usando os 14 esqueletos básicos de flavonóides (Figura 1) como modelos para conduzir uma pesquisa sistemática baseada em estrutura. Após a desduplicação, mais de 400.000 registros de compostos flavonóides foram extraídos.
Em segundo lugar, os autores usaram identificadores-chave desses compostos,-incluindo o número de registro do Chemical Abstracts Service (CAS), o nome não proprietário internacional (INN) e o nome chinês aprovado do medicamento (CADN)-como termos de pesquisa, inserindo-os no sistema global de análise de medicamentos YAOZHI (https://db.yaozh.com/) para rastrear de forma abrangente as informações relacionadas ao status de desenvolvimento de medicamentos (como estudos pré-clínicos, fases de ensaios clínicos, status de marketing, etc.).
Posteriormente, para garantir a precisão e integridade dos dados, os resultados preliminares da recuperação foram cuidadosamente validados-cruzados e complementados com informações de vários bancos de dados e plataformas confiáveis, incluindo ClinicalTrials.gov (registro de ensaios clínicos), AdisInsight (banco de dados de inteligência de P&D farmacêutico) e Google Scholar (mecanismo de pesquisa acadêmico). A verificação abrangeu informações essenciais, como os nomes exatos dos compostos, números CAS, códigos de classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), indicações de alvo e instituições ou empresas originadoras.
Figura 2Estratégia de pesquisa e fluxograma
Com base na investigação sistemática e na análise de dados, a equipa de investigação descobriu que um total de 19 compostos flavonóides claramente marcados como medicamentos foram relatados globalmente (Figura 3). De acordo com seus esqueletos centrais, estes foram classificados em sete flavonas, dois flavonóis, dois 3-metilflavonas, uma diidroflavona, um diidroflavonol, quatro isoflavonas, um flavan e uma chalcona.
A análise detalhada das características estruturais revelou que dois dos compostos são glicuronídeos, enquanto outros quatro contêm a porção -L-ramnopiranosil-(1→6)- -D-glucopiranosídeo (rutinosídeo). Notavelmente, existe um composto como um sal de sulfato de alumínio com um peso molecular relativamente grande (m/z 2133,65); outro é um sal de carbonato de sódio com peso molecular menor (m/z 414,03). A via sintética deste composto de sal de sulfato de alumínio (presumivelmente sulfato de diosmina e alumínio) pode ser rastreada até a hesperidina, que sofre desidrogenação para gerar diosmina, seguida de sulfonação para formar um intermediário chave e, finalmente, combina-se com cloreto de alumínio básico.
Além disso, três outros compostos contêm pelo menos um átomo de nitrogênio em suas estruturas moleculares. Entre eles, um composto está na forma de um sal de amônio quaternário, enquanto os outros dois são compostos não-sais contendo nitrogênio-contendo unidades estruturais heterocíclicas.
Figura 3Atualmente comercializados 19 medicamentos flavonóides e seus números CAS (marcas vermelhas indicam fontes naturais)
Além disso, existem atualmente 20 candidatos a flavonóides em pesquisa clínica, incluindo 7 flavonas (compostos 20-26 na Figura 4), 3 flavonóis (compostos 27-29 na Figura 4), 3 diidroflavonas (compostos 30-32 na Figura 4), 2 isoflavonas (compostos 33 e 34 na Figura 4), 4 flavanonas (compostos 35–38 na Figura 4) e 1 chalcona (composto 39 na Figura 4).
Em comparação com os medicamentos comercializados, estes candidatos clínicos incorporam mais heteroátomos nas suas estruturas (por exemplo, compostos 22–24, 33, 37, 39). Especificamente:
Os compostos 22 e 23 têm ambos um anel piperidina ligado na posição C-8, com a posição C-2 substituída por um átomo de cloro, e o C7-OH do composto 23 é ainda modificado com um grupo fosfato.
O composto 24 substitui o anel piperidina em C-8 por um anel tetrahidrofurano, e o C4–H é substituído por um grupo trifluorometil (–CF₃).
O composto 33 tem um grupo purina ligado à cadeia lateral C-2 através de uma ligação amina, e a posição C-30 é substituída por um átomo de flúor.
O composto 37 contém 4 átomos de flúor e átomos de nitrogênio em sua molécula.
O composto 39 introduz um átomo de enxofre.
Além das modificações de heteroátomo, os compostos 29 e 32 podem ser ainda classificados como derivados de glicosídeo: o primeiro é um glicosídeo de piranoglicose e o último contém uma porção -L-ramnopiranosil-(1→6)- -D-glucopiranosídeo (rutinosídeo).
Figura 4Medicamentos flavonóides atualmente em pesquisa clínica e seus números CAS (marcas vermelhas indicam fontes naturais)
A pesquisa descobriu que o desenvolvimento de um total de 16 compostos candidatos a flavonóides foi suspenso (status não-ativo), incluindo 6 flavonas (compostos 40–45 na Figura 5), 3 3-metilflavonas (compostos 46–48 na Figura 5), 2 diidroflavonas (compostos 49 e 50 na Figura 5), 1 3-metil-diidroflavona (composto 51 na Figura 5), 1 diidroflavonol (composto 52 na Figura 5), 1 isoflavona (composto 53 na Figura 5), 1 flavan (composto 54 na Figura 5) e 1 chalcona (composto 55 na Figura 5).
Comparado com os medicamentos comercializados e candidatos clínicos, este grupo de compostos (por exemplo, 41-44, 46-48, 52, 53) exibe a mais rica diversidade de heteroátomos nas suas estruturas. Por exemplo:
O composto 41 possui um anel tetrahidrofurano na posição C-8 e um átomo de cloro na posição C-20.
O composto 42 tem uma substituição do grupo amino na posição C-20.
O composto 43 contém 3 átomos de flúor nas posições C-6, C-8 e C-30 e 2 grupos amino nas posições C-5 e C-40.
O composto 44 é formado por condensação por desidratação entre 3-(propilamino)propano-1,2-diol e o grupo C7-OH.
O composto 46 possui um anel piperazina conectado à posição C-8 através de uma ligação amida.
O composto 47 possui um anel piperidina conectado à posição C-8 através de uma ligação éster.
O composto 48 também possui um anel piperidina na cadeia lateral C-6 e a molécula existe na forma de um sal de amônio quaternário.
O composto 52 é um complexo de silibina (13) e fosfatidilcolina.
A característica estrutural mais notável do composto 53 é que a sua posição C-30 é substituída por um grupo sulfonato de sódio.
Figura 5Medicamentos flavonóides sem informações clínicas atualizadas ou ensaios clínicos descontinuados e seus números CAS (marcas vermelhas indicam fontes naturais)
Para compreender melhor as características químicas dos flavonóides identificados e dos candidatos clínicos, os autores realizaram uma análise sistemática de quimioinformática utilizando o software DataWarrior combinada com análise de componentes principais (PCA).
O método analítico específico é o seguinte: com base na referência e na modificação adequada de métodos previamente estabelecidos, o software de visualização e análise de dados químicos de código aberto DataWarrior foi usado para calcular descritores de propriedades físico-químicas para cada estrutura. Esses descritores incluem: peso molecular (MW), número de doadores de ligações de hidrogênio (HBD), número de aceitadores de ligações de hidrogênio (HBA), coeficiente de partição octanol-água calculado (cLogP), solubilidade em água calculada (cLogS), número de ligações rotativas (RotB), área de superfície polar topológica (tPSA), fração de sp³-átomos de carbono hibridizados (Fsp³), número de anéis aromáticos (RngAr), área de superfície molecular total (TSA, aproximada usando solvente-área de superfície acessível (SASA) com raio de van der Waals e raio de sonda de 1,4 Å), área de superfície polar relativa (relPSA, aproximada usando SASA polar e não polar), número de estereocentros (nStereo), número de estereocentros por peso molecular (nStMW), número total de anéis (anéis), número de anéis contendo heteroátomos (RngH), proporção de heterociclos (RngHRs), proporção de anéis aromáticos (RngArRs), índice de forma molecular (ShapeIndex) e índice de flexibilidade molecular (MFlexibility).
Finalmente, para visualizar visualmente a distribuição e diversidade do conjunto de compostos no espaço químico, os autores empregaram a análise de componentes principais (PCA), uma técnica de redução de dimensionalidade estatística multivariada, projetando o conjunto completo de dados do descritor em dois ou três eixos de componentes principais ortogonais adimensionais formados por combinações lineares das variáveis originais, conseguindo assim sua visualização.
Figura 6Resultados da análise comparativa das propriedades físico-químicas de medicamentos flavonóides comercializados e candidatos
Figura 7Análise de componentes principais baseada na estrutura e propriedades físico-químicas de medicamentos flavonóides
Este estudo pode representar a investigação mais sistemática até o momento sobre medicamentos flavonóides comercializados e candidatos clínicos. Entre os medicamentos flavonóides, os compostos flavonóides de origem natural representam 47,3%, indicando que a estrutura dos flavonóides continua a ser uma fonte importante para a descoberta de novos medicamentos ou pistas ativas na pesquisa e desenvolvimento farmacêutico.
Notavelmente, os glicosídeos flavonóides representam 36,8% dos medicamentos comercializados. Embora tais compostos muitas vezes não estejam em conformidade com a Regra dos Cinco de Lipinski, eles ainda podem ser desenvolvidos com sucesso em medicamentos. Uma possível explicação é que o efeito da glicosilação na atividade in vitro dos flavonóides pode diferir do seu impacto real in vivo. Especificamente, após administração oral, os glicosídeos flavonóides exibem frequentemente bioatividade comparável ou até mais forte do que as suas agliconas correspondentes, juntamente com concentrações plasmáticas mais elevadas e tempos de residência médios mais longos.
Além disso, o estudo descobriu que, em comparação com o desenvolvimento de medicamentos anticâncer, os compostos flavonóides apresentam uma maior probabilidade de desenvolvimento bem-sucedido no campo do tratamento de doenças cardiovasculares.
Esta revisão fornece uma referência para pesquisas subsequentes, ajudando a estreitar os intervalos de triagem e reduzir os custos de P&D. Os membros da equipe principal, Professor Xu Kuo e Professor Associado Ren Xia, estão listados como co-primeiros autores; O líder da disciplina, professor Fu Xianjun, e o pesquisador Zhang Peicheng, do Instituto de Matéria Médica, da Academia Chinesa de Ciências Médicas e da Peking Union Medical College, atuam como co-autores correspondentes. Além disso, Wang Jintao, vice-gerente geral da divisão de consultoria Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com"), e o pesquisador Zhang Qin forneceram importante suporte técnico para este estudo.
Ressalta-se que embora os autores tenham recuperado exaustivamente informações relevantes, alguns detalhes ainda podem ter sido omitidos, sendo bem-vindas críticas construtivas e correções.
