O que é ácido nucleico pequeno
A ocorrência de muitas doenças humanas está intimamente relacionada às mudanças na estrutura, função e número de proteínas, e a síntese de proteínas no corpo humano segue a lei central.
A lei central refere-se ao processo de transcrição e tradução no qual a informação genética passa do DNA para o RNA e do RNA para as proteínas, e o processo de replicação no qual a informação genética passa do DNA para o DNA. De acordo com a lei central, a síntese de proteínas é dirigida e controlada por ácidos nucleicos.
Com o desenvolvimento da biologia molecular, os pesquisadores descobriram que embora alguns DNA/RNA não sejam transcritos/traduzidos em proteínas, mas desempenham um papel importante na regulação do processo de transcrição/tradução, como promotores e potenciadores no DNA, Ribozyme, microrNA ( miRNA), pequeno RNA interferente (siRNA), pequeno RNA ativador (saRNA), etc.
Portanto, as pessoas começaram a projetar drogas no nível de ácido nucleico. Os pequenos fármacos de ácidos nucleicos regulam a síntese de proteínas atuando diretamente no RNA relacionado às proteínas patogênicas, de modo a atingir o objetivo de tratar doenças.
A história do desenvolvimento de pequenos ácidos nucleicos nos últimos 40 anos pode ser dividida em três etapas:
Em 1978, o cientista da Universidade de Harvard Zamecnik et al. descobriram que uma cadeia nucleotídica complementar poderia inibir a replicação do vírus RSV e propuseram pela primeira vez o conceito de ácido nucleico antisense (ASO). O primeiro medicamento ASO foi aprovado em 1998, mesmo ano em que o mecanismo de RNAi (interferência de RNA) foi revelado. Três anos depois, a tecnologia RNAi foi nomeada um dos 10 principais avanços científicos de 2001 pela revista Science. Em 2006, AndrewFire da Carnegie Institution e CraigMello da Universidade de Massachusetts ganharam o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia por sua descoberta de mecanismos de RNAi.
Desde então, devido à instabilidade de pequenos fármacos de ácido nucleico, potencial imunogenicidade e falta de tecnologia eficiente de entrega in vivo, o desenvolvimento de pequenos fármacos de ácido nucleico caiu em um estágio baixo.
Após 2013, o surgimento de novas tecnologias representadas pela tecnologia de conjugado GalNAc e tecnologia aprimorada de modificação de estabilização promoveu e promoveu grandemente a rápida recuperação de pequenos medicamentos de ácido nucleico e acelerou a comercialização de medicamentos. A FDA aprovou o primeiro medicamento siRNA baseado em Rnai em 2018.
Até agora, 14 pequenos medicamentos de ácido nucleico foram aprovados para venda em todo o mundo, principalmente para doenças raras e outros campos. Existem três aplicações para o mercado, 32 fase clínica 3, 115 fase clínica 2 e 113 fase clínica 1 pipeline em estudo, respectivamente. Entre as 719 drogas de ácido nucleico do mundo, a ASO tem o maior número de variedades (253), e as demais são siRNA(229) e mRNA(72). De acordo com a Frost Sullivan, o tamanho do mercado global de pequenos medicamentos de ácido nucleico cresceu de US$ 100 milhões em 2016 para US$ 3,25 bilhões em 2021, com um CAGR de 217,8%. No futuro, com a listagem de mais pequenos medicamentos de ácido nucleico e a expansão da população de pacientes, o mercado acelerará ainda mais o desenvolvimento.
Uma série de pequenos medicamentos domésticos de ácidos nucleicos entraram na prática clínica
Como representante da nova geração de tecnologia na indústria, surgiram várias empresas representativas no campo de pequenos medicamentos de ácido nucleico. No exterior, Ionis, Alynlam e Sarepta estão se tornando três grandes pequenas drogas de ácido nucleico.
Entre eles, o Alynlam é reconhecido como o hegemônico das drogas RNAi. Atualmente, os quatro medicamentos RNAi existentes no mercado no mundo são todos desenvolvidos pela empresa e seus parceiros. Em 2018, a empresa lançou com sucesso Onpattro, a primeira terapia de RNAi aprovada do mundo, o que também significa que a conquista do Prêmio Nobel foi trazida com sucesso do conceito para a aplicação clínica prática. Em 2021, a Alnylam registrou receita anual de US$ 662 milhões e superou brevemente US$ 20 bilhões em capitalização de mercado.
A Ionis é líder global em pesquisa e desenvolvimento de medicamentos de ácido nucleico antisense, com um pipeline de mais de 40 produtos em desenvolvimento. Seu medicamento Spinraza (Nusinersen) foi aprovado para venda em muitos países ao redor do mundo, incluindo Estados Unidos e China, e é o maior medicamento de ácido nucleico pequeno do mundo.
Além disso, à medida que a tecnologia de descoberta de pequenos medicamentos de ácido nucleico está se tornando cada vez mais madura, as gigantes farmacêuticas Roche, Sanofi e Novartis também saíram do mercado, procurando as próximas oportunidades de medicamentos "blockbuster".
Os medicamentos de ácido nucleico no exterior estão em pleno andamento, e a indústria nacional também entrou em um período de rápido crescimento. Na China, 24 pequenos candidatos a medicamentos de ácido nucleico entraram em ensaios clínicos, e a maioria das pequenas empresas de medicamentos de ácido nucleico ainda está em estágio inicial de desenvolvimento ou em ascensão.
Entre eles, a empresa nacional com mais medicamentos em estágio clínico é a Rebo Biotics, que possui 5 produtos em estágio clínico.
SR062 é o primeiro pequeno ácido nucleico doméstico para tratamento de diabetes tipo 2, desenvolvido pela Ionis, pesquisa biológica arco-íris, desenvolvimento e cooperação para o tratamento de diabetes tipo 2, atualmente em estágio clínico doméstico na fase 2, espera-se uma vez a cada duas semanas para a medicina, reduza bastante a frequência de dosagem, esse tratamento lento da doença para diabetes tem um significado clínico importante.
A injeção de RBD7022 é o primeiro medicamento PCSK9siRNA doméstico aprovado para uso clínico. O medicamento é um medicamento siRNA conjugado GalNAc para hiperlipidemia, desenvolvido pela Ribobio com base na plataforma RIBOGalSTARTM com direitos de propriedade intelectual proprietários. Os dados de ensaios pré-clínicos mostraram que o RBD7022 tinha boas características de segurança e forte efeito hipolipemiante, e seu efeito hipolipemiante mostrou as características de nível hipolipemiante estável e efeito duradouro. Após uma única administração, o efeito pode ser mantido por vários meses e a inibição do LDL-C pode chegar a mais de 50%.
RBD1016 (SR016) é o primeiro medicamento anti-hepatite B siRNA baseado na tecnologia de entrega direcionada ao fígado GalNAc desenvolvida independentemente pela Rebobio na China, que pode inibir eficazmente e a longo prazo o antígeno de superfície da hepatite B e espera-se que alcance a cura funcional da hepatite B crônica O atual estudo clínico de fase 1 está em fase de conclusão.
SR063, o primeiro fármaco ASO para o tratamento de pacientes com câncer de próstata AR-V7 positivo, tem efeitos inibitórios no câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) relacionado ao caminho do AR andrógeno-dependente e independente. Atualmente, concluiu o estudo clínico de fase 1 e realizará o estudo clínico de fase 2a na China.
Além disso, em 2012, uma empresa de joint venture, Rebo Quark, foi estabelecida entre Rebo Bio e Quark. Em 2020, a Rebo Bio adquiriu a Rebo Quark como subsidiária controladora e renomeou Rebo Gul. A subsequente pesquisa e desenvolvimento do SR061 na área licenciada é liderada e realizada pela Rebo Bio-. O SR06 é um pequeno medicamento de ácido nucleico com rápido desenvolvimento na China. É um fármaco neuroprotetor óptico direcionado à Caspase2. Sua primeira indicação clínica é a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterite (NAION), e é indicada para muitas indicações oftálmicas relacionadas à lesão do nervo óptico, incluindo glaucoma. O SR061 está atualmente sendo analisado para dados clínicos de fase 2/3 para indicações de NAION. Para indicações de glaucoma, os estudos clínicos de fase 2a foram concluídos no exterior.
Além disso, o STP705, líder no campo da terapia de RNAi tumoral, é o produto mais avançado da Sunro, que entrou na fase 2 de ensaios clínicos nos Estados Unidos. Ele adota duas estratégias de siRNA que entregam simultaneamente TGF- 1 e Cox-2 para atingir tecidos tumorais por injeção intratumoral. Dados publicados anteriormente do estudo provisório de fase 2 mostraram 100 por cento de depuração completa na 180-coorte de dose ug.
A injeção de HT-101 é um medicamento GalNAc-siRNA desenvolvido por Xing Yao Kunze, uma subsidiária da Fosun Pharmaceutical, para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite B. Em ensaios de eficácia pré-clínica, uma única dose reduziu a expressão de vários componentes-chave do vírus da hepatite B e manteve a inibição da replicação viral por mais de 70 dias.
Em 2021, através da aquisição da Tianlong Pharmaceutical, a Yuekang Pharmaceutical começou a projetar ativamente vacinas de mRNA e pequenos medicamentos de ácido nucleico e cortar de forma abrangente o núcleo da trilha de ácido nucleico. Atualmente, o mais avançado medicamento de ácido nucleico pequeno CT102 é um medicamento de ácido nucleico antisense (ASO) direcionado ao gene do receptor do fator de crescimento tipo 1 (IGF1R) humano para o tratamento do carcinoma hepatocelular primário. O estudo clínico de fase 1 foi concluído em janeiro de 2022 e o ensaio clínico 2a foi iniciado em março.
VIR-2218 é um siRNA administrado por via subcutânea direcionado ao HBV introduzido por Tensengbo. É também o primeiro siRNA clínico a incluir a tecnologia chemoplus de estabilização aprimorada para aumentar a estabilidade e minimizar a atividade fora do alvo, indicada para hepatite B.
